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其他(细胞学研究,综述等)
调节细胞代谢治疗炎症疾病
发布时间:2018-04-12 08:39 来源:弘皓电子科技 阅读:

  炎症几乎是所有疾病的基础,尤其是慢性炎症是许多慢性病的基本表现,也有以炎症为基本表现的自身免疫疾病如克罗恩病、多发性硬化、系统红斑狼疮和类风湿关节炎,过去控制炎症的药物存在一些副作用或代价比较高,有一种治疗策略是利用免疫炎症细胞的代谢特征,这种策略似乎能发挥不错的效果。最近《科学》最新研究发现一种常用防腐剂对自身免疫病治疗的基础可能就是抑制了细胞能量代谢。

  大约12年前,密歇根大学生物学家Gary Glick发现儿子杰瑞米身体出现了问题,发育明星落后于他的双胞胎姐姐。杰瑞米10岁前后开始发育迟缓,身体虚弱面色苍白,经常有腹痛等问题。作为医生的妈妈Rachel Lipson Glick被儿子的神秘疾病难住了。前后用了3年,排除了癌症、内分泌疾病和其他病因后,确诊为克罗恩病,这是一种结肠自身免疫性炎症。22岁的杰瑞米现在已是高年级大学生,为控制症状,需要经常注射阿达木单抗,或者选择其他免疫治疗。

  父亲Gary Glick正好研究一种新的免疫疗法,他相信导致克罗恩病等自身免疫疾病的原因是一些免疫细胞能量代谢出现异常。他用了2年找到免疫细胞代谢调节药物,并创立Lycera公司开展银屑病、溃疡性结肠炎等疾病治疗的临床试验。目前正在开展现有药物的试验,包括二甲双胍和2-脱氧葡萄糖,也在努力开发其他新药。约翰霍普金斯大学医学院Jonathan Powell认为,这非常激动人心的时刻,所有免疫相关疾病都可以用代谢治疗。

  癌症研究人员也试图采用类似策略对付癌细胞,但许多科学家认为,这种策略治疗癌症不如治疗自身免疫疾病,因为对付自身免疫疾病只需要抑制过度增加的细胞数量,而不需要消灭这些细胞。现有抑制免疫细胞的药物如阿达木单抗,在治疗自身免疫疾病的同时会削弱免疫系统的正常功能,如对病原体的杀灭能力。Glick等认为,控制代谢调节免疫细胞功能治疗自身免疫疾病的同时不会影响基本免疫功能。因为抑制代谢是只针对激活的代谢活跃免疫细胞,属于精准免疫抑制方法。

  上世纪20年代,德国医生和化学家Otto Warburg率先认识到免疫细胞的独特能量代谢模式。免疫细胞激活需要足够多ATP,细胞可以通过糖酵解通路产生少量ATP,也可通过氧化磷酸化产生更多ATP。氧化磷酸化需要糖酵解通路提供代谢底物,也可以通过脂肪酸和氨基酸代谢途径获得。正常细胞通常依赖氧化磷酸化提供大部分ATP,但Warburg发现癌细胞的糖酵解活跃,他注意到一些免疫细胞也依赖糖酵解获得能量。

  Warburg的方向是正确的,但现在研究人员知道,没有激活的免疫细胞处于低代谢状态,和多数普通细胞一样通过氧化磷酸化产生ATP。但是当机体受到病原体威胁,如肺部出现流感病毒复制,为对抗病毒入侵,免疫细胞会激活。德国马普免疫生物学和表观遗传学研究所Erika Pearce说,这些免疫细胞经历了巨大变化,不仅需要大量能量,也需要快速分裂复制出大量细胞,制造这些细胞需要大量DNA、蛋白质和酯类等原材料。

  免疫细胞活化巨大能量和分子材料需求特点决定于细胞类型。例如作为免疫系统指挥官的辅助性T细胞活化时,遵循Warburg模式,消耗大量葡萄糖进行糖酵解,消耗更多谷氨酰胺的氧化磷酸化也被有限加速。细胞毒性T细胞能杀死肿瘤细胞和感染病毒细胞,也采用类似代谢模式。相反免疫抑制调节性T细胞则主要依靠氧化磷酸化获得ATP,原料主要依靠脂肪酸,而不是氨基酸和葡萄糖。

  T细胞被特异性的抗原物质激活后,进行增殖和分化,形成在功能上各异的两类细胞,即免疫效应T细胞和记忆T细胞。记忆T细胞通常利用代谢脂肪酸的氧化磷酸化途径产生ATP,效应性T细胞则通过糖酵解大量消耗葡萄糖产生ATP,两种细胞代谢的差异体现在线粒体的不同。这些研究内容Pearce等2年前报道过。

  免疫细胞激活时能量来源和代谢途径改变,一些细胞通过糖酵解消耗更多葡萄糖和谷氨酰胺,另外一些细胞通过氧化磷酸化途径增加脂肪酸的消耗。线粒体是氧化磷酸化发生的场所,记忆T细胞有漂亮完整线状排列的线粒体,效应T细胞的线粒体发生分裂,线粒体分裂导致代谢效率降低,促进糖酵解代替提供能量。

  代谢适应的免疫细胞一般发挥保护作用,但有时会导致细胞发生故障。斯坦福大学Cornelia Weyand指出,类风湿性关节炎时,活化的T细胞进入关节,在这里长期生存并造成慢性组织炎症。

  这种行为反映在代谢的变化。类风湿性关节炎的活化T细胞依赖糖酵解,这种代谢通路产生较少的ATP,产生更多支持细胞分裂的生物分子,但这些T细胞缺乏控制自己行为的关键信号分子活性氧,导致这些细胞分裂和分化加快,促进炎症的发生。

  这些细胞也获得更好的游走能力,可以深入到狭窄的关节。Weyand和她的同事发现,T细胞能像出芽一样深入到组织,关节内移动的T细胞能导致其他细胞损伤,产生一个不愈合伤口的假象。这会导致疼痛和关节损伤,细胞代谢对自身生存有利,但不利于患者。

  Pearce说,通过干预免疫细胞的代谢治疗疾病的思路让她的一些同事很担心,害怕这会伤害整个免疫防御系统或其他重要组织细胞。他们问:“给患者使用抑制糖酵解的药物,这难道这不是在杀人吗?” 但是范德堡大学医学中心免疫学家Jeff Rathmell表示,使用这种药物只对很小部分免疫细胞和体细胞会产生影响,大多数细胞都会平安无事。

  动物实验表明,免疫代谢靶向是一种很有前途的方法。2015年,佛罗里达大学免疫学家Laurence Morel和等给转基因红斑狼疮小鼠使用二甲双胍和2脱氧葡萄糖进行治疗,二甲双胍抑制氧化磷酸化,2脱氧葡萄糖则能抑制糖酵解。两种药物联合使用则可以对整个能量代谢产生全面抑制作用。结果两种药物能逆转动物的狼疮症状。红斑狼疮患者体内存在攻击自身DNA的抗体,经过治疗后小鼠体内抗体水平下降了约50%。而且没有发现这些动物更容易受到感染,提示正常抗细菌的免疫功能没有受到影响。

  在2014年发表另一项研究中,Rathmell等给多发性硬化小鼠的饮水加入二氯醋酸,这种药物抑制糖酵解。结果发现,能预防髓鞘破坏和减少肌肉无力等神经症状。

  移植器官也会受到免疫系统的攻击,抑制细胞代谢也能解决这一问题。Powell等使用二甲双胍、2脱氧葡萄糖和阻断谷氨酰胺代谢的药物,给皮肤和心脏移植小鼠,结果发现皮肤存活时间比对照组延长了4倍,心脏存活时间也明显延长。研究论文2015年发表在《细胞报道》。

  一些临床试验也已经批准,2016年阿根廷研究人员报道30例多发性硬化患者二甲双胍或抑制氧化磷酸化药物临床症状改善,脑部病变减少。中国的临床试验测试二甲双胍是否可以平息红斑狼疮。二甲双胍长期应用于糖尿病治疗,人体安全性比较明确。Rathmell说,这种药物不损伤正常免疫功能,但能减少慢性炎症。

  怀疑者指出,研究人员曾经试图将二甲双胍与2DG治疗癌症,但结果不一致。但是鲍威尔和Rathmell并不同意这种看法,Rathmell说,我们只是改变这些免疫细胞的代谢,并不需要彻底清除。

  德克萨斯大学西南医学中心癌症生物学家Ralph DeBerardinis指出,这些现成的药物并非用来调节免疫细胞的代谢,如果没有作用或特异性效应,也不必感到惊讶。一些科学家认为,抑制免疫细胞能量代谢治疗慢性炎症的药物现在仍谈不上应用。西北大学费因伯格医学院线粒体生物学家Navdeep Chandel说,这确实一个有吸引力的想法。但他认为,目前对免疫细胞新陈代谢仍不够了解,如何安全有效干预就无从谈起。

  本周《科学》发表的一项研究给这类研究增加了新证据,富马酸二甲酯是FDA批准的一种多发性硬化治疗药物,研究人员知道这种药物能抑制免疫细胞,但不知道具体作用机制。约翰斯霍普金斯大学一个团队现在报道这种药物能抑制一种关键的糖酵解酶甘油醛3磷酸脱氢酶,这一发现支持抑制免疫细胞糖酵解可治疗自身免疫疾病。

  Glick相信他的选择是正确的,他从上世纪90年代中期开始研究这种化合物。他们发现这种化合物能杀灭生成抗体的B细胞,这是导致红斑狼疮的基础,经过测试他们发现这种化合物能阻断氧化磷酸化必需的一种酶。红斑狼疮影响很多器官,不容易研究,Lycera使用该化合物衍生物测试银屑病溃疡性结肠炎的效果。与单抗药阿达木必须注射不同,这种药物可以口服。Lycera计划今年晚些时候宣布其试验结果。

  这个月Gary Glick创办新公司开始对抗寄生虫药物氯硝柳胺进行治疗溃疡性结肠炎的临床试验。氯硝柳胺通过抑制氧化磷酸化杀死绦虫,有长期人体安全性的记录,已经批准用于儿童和孕妇。

  Glick最大的愿望是用自己研究的药物给儿子使用治疗克罗恩病,儿子的病情是自己研究的额外动力。Glick说,如果儿子每天早上醒来吃爸爸发明的药,他将非常激动。

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