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唤醒成年心脏的再生能力
发布时间:2017-01-11 09:03 来源:弘皓电子科技 阅读:
缺血性心脏病和心衰是经济发达国家人类死亡的主要原因,当急性缺血导致心肌细胞坏死后,由于成年哺乳动物心肌细胞分裂能力有限,难以通过再生补充死亡的细胞,因此科学家一直希望找到刺激人类心肌细胞再生能力的手段,以作为治疗心肌缺血损伤,恢复心脏功能的方法。小鼠出生后第一周,大多数心肌细胞仍然具有增殖或增大体积的能力,最近有研究发现,在青春期前为满足机体增长的需要,小鼠心肌细胞会在甲状腺素刺激下经历一个短暂爆发性增殖过程,数量可增加40%。出生后心肌细胞分化在小鼠伴随着细胞双核化,人类则是细胞肥大。目前科学家对出生后早期心肌细胞增殖向肥大转变的分子机制,以及如何在成年后重新激活心肌细胞的增生能力,都不十分清楚。
成年低等脊椎动物斑马鱼和两栖动物心脏损伤后会发生强烈再生,哺乳动物出生后一周内也具有再生能力,心肌细胞能继续增殖,但7天后纤维瘢痕形成逐渐胜过组织替代。
神经调节素1 NRG1和酪氨酸激酶受体ERBB4、ERBB3和 ERBB2在心脏发育过程具有关键作用,是否控制胚胎心肌细胞发育的信号系统仍然能启动成年后心肌再生能力?ERBB4和ERBB2是NRG1的受体,在胚胎和新生儿心肌细胞上广泛表达,NRG1能刺激离体胚胎和新生儿心肌细胞增殖、增大生长和存活。抑制NRG1能促进应激导致的出生后心脏损伤。补充NRG1能提高成年小鼠和人类心脏损伤后心脏功能的恢复。产生的效应包括提高心肌细胞存活和增强收缩力,是否能促进细胞增殖存在争议,但是对NRG1如何促进成年心肌再生的具体方式缺乏了解。
Erbb2基因最早被确定属于癌基因,该基因表达增强的癌症患者预后较差,与ERBB4不同,ERBB2不能与配体结合,不过可与其他ERBB受体形成异二聚体结构,使受体与配体结合更稳定,加强配体诱导的受体后信号效应。在心肌细胞,ERBB2与ERBB4形成异二聚体。
最新这一研究证明ERBB2是NRG1诱导新生动物心肌增殖的必需条件,后期心肌细胞ERBB2表达减少是细胞增殖停止的原因。出生后诱导Erbb2持续表达能延长心肌肥大、去分化和增殖的时间,少年或成年后一过性诱导caErbb2能刺激心肌增殖,实现心肌缺血后组织和功能再生。提示这种策略或许能作为治疗心脏衰竭的方法。
为研究出生Erbb2的作用,首先用NRG1作为刺激,发现出生后一天心肌增殖能力很强,出生后7天心肌增殖能力明显下降,其中用各种代表细胞增殖的指标进行确认。然后,对两种细胞中ERBB2 、ERBB4和NRG1的基因表达、蛋白水平和ERBB2磷酸化水平进行分析,结果只有ERBB2基因表达、蛋白水平和磷酸化明显降低,ERBB4和NRG1没有发生改变。这说明,出生后7天心肌增殖能力明显下降的原因是ERBB2基因表达降低导致的蛋白功能下降。然后将ERBB2基因敲除,这种出生早期心脏增殖的能力消失。
  通过在不同年龄段诱导表达ERBB2,发现动物心肌细胞能重新获得增殖能力。然后根据ERBB2受体下游的信号分子,对不同效应进行进一步深入探讨。确定了ERK、AKT 和GSK3/bcatenin三条信号通路在心肌增殖和肥大等过程中的具体调节作用。
  神经调节素(NRGs)是表皮生长因子家族的成员,属局部作用的多肽调节因子,对神经系统有重要作用,如促进雪旺氏细胞和胶质细胞的增殖、分化、粘附、迁移、存活等。目前已知NRGs有NRG1,NRG2,N 和NRG四种亚型。NRG系同一种基因编码的产物,因在不同的实验室中分离纯化和克隆,故有不同的名称,如neu分化因子NDF,人heregulin(HRG),神经胶质生长因子和acetylcholine receptor-inducing activity(ARIA)。另外三种不同基因编码了其他类型的神经调节素,分别为NRG2,NRG3和NR J。NRGs的功能性受体为ErbBs,也称表皮生长因子受体(EGFR),包括四种亚型:ErbBI/EGFR,ErbB2/HER2/neu,ErbB3/HER3 和ErbB4/HER4。NRGs与ErbBs受体结合激活ErbB受体酪氨酸激酶而诱导广泛的生物学效应,如细胞增殖、分化、迁移、粘附、存活等。近年研究表明,NRG/ErbB信号转导通路在心血管系统的发育过程中也起重要作用,并参与了心肌肥大的发病过程。

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